LIBERATEにおける新規PCSK9阻害剤レロダルシベプに対する反応のばらつき

マンハイム（ドイツ）－新たな研究結果によると、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（HoFH）患者における治験中のPCSK9阻害剤レロダルシベプ（LIB Therapeutics）とエボロクマブ（Repatha、Amgen）の治療反応は非常にばらつきがあることが明らかになった。今週、2023年欧州アテローム性動脈硬化学会（EAS）会議で発表された。

遺伝的に確認された HoFH 患者では、レロダルシベプは 24 週間の治療後に LDL コレステロール値を 9.26% 低下させましたが、エボロクマブは LDL を 11.0% 低下させましたが、この差は有意ではありませんでした。

主任研究者のフレデリック・J・ラール医学博士（南アフリカ、ヨハネスブルグのウィットウォータースランド大学）は、第III相研究であるLIBERATE-HoFHは、新規レロダルシベプが、以下の症状が知られている患者集団においてより良い治療効果を生み出すことができるかどうかを確認することを目的としていると述べた。エボロクマブなどの PCSK9 モノクローナル抗体による脂質低下療法に対する反応は非常に多様です。

「理論的には、モノクローナル抗体はすべてのPCSK9を除去しますが、レロダルシベプはPCSK9を約90％減少させるため、他の抗体よりも効果的である可能性があると期待されています」とラール氏はTCTMDに語った。 「これが示したのは、反応を決めるのは実際には患者だということです。」

この研究では、エボロクマブに対する反応が不良だった人は、レロダルシベプに対する反応も不良であったと同氏は述べた。

しかし、研究者らは、この結果は完全に期待外れではなく、レロダルシベプ治療を受けた患者の4分の1とエボロクマブ治療を受けた患者の3分の1強で、臨床的に意味のあるLDLコレステロール値の15%以上の低下が見られたと指摘している。 治療目標を達成するのに苦労している高リスク集団において、これは肯定的な所見です。

「患者の 3 分の 1 が顕著に減少したことを考慮すると、PCSK9 阻害剤はホモ接合性 FH 患者の標準治療の一部であり続けます」と Raal 氏は述べています。 「一部の患者には反応があるので、1～2回投与して患者の様子を見てみる価値はあると思います。」

この研究には関与していないサミュエル・ギディング医師（ネムール小児病院、デラウェア州ウィルミントン）は、HoFH患者におけるPCSK9阻害剤に対する反応には「大きな」ばらつきがあり、薬剤が効果を示した人は50％以下であると述べた。

「しかし、もし効果があるなら、非常に効果的です」と同氏はTCTMDに語り、薬の有効性は他の治療法によって影響を受ける可能性があると付け加えた。 「ラール博士が示唆したように、試行錯誤のアプローチが最善の方法です。 私たちは何が起こるかを予測するのに十分な知識を持っていません。 裏を返せば、データを入手したら、それに従う必要があるということです。 特定の薬に反応しないことがわかっている場合は、その薬をやめるのを恐れる必要はありません。異なるメカニズムを備えたさまざまな薬がたくさんあるからです。」

PCSK9阻害剤を用いた試験

HoFH は、まれではありますが非常に重篤な家族性高コレステロール血症で、治療を受けないと LDL コレステロール値が 400 ～ 1,000 mg/dL の範囲に達し、早期発症のアテローム性動脈硬化症やアテローム性心血管疾患 (ASCVD) を引き起こす可能性があります。 最新のEASコンセンサス声明では、医師が第一選択療法として患者に高強度スタチンとエゼチミブの投与を開始し、8週間後にPCSK9阻害剤を投与することを推奨している。 1 回または 2 回の投与後に PCSK9 阻害剤に対する臨床的に意味のある反応が得られない場合、医師は治療を中止し、ロミタピド (Juxtapid/Lojuxta、Aegerion Pharmaceuticals) および/または ANGPTL3 指向療法 (リポタンパク質アフェレーシスの有無にかかわらず) を検討するようアドバイスされます。患者はゴールに到達していない。

レロダルシベプは、PCSK9 結合ドメインとヒト血清アルブミンの小さな組換え融合タンパク質で構成されるという点で、承認されたモノクローナル抗体とは異なります。 標的結合タンパク質であるアドネクチンは、PCSK9 に結合して LDL 受容体との相互作用を防ぎます。 これにより、コレステロールクリアランスに関与する LDL 受容体の分解が防止されます。

ラール氏が指摘したように、研究者らはレロダルシベプがPCSK9とLDLコレステロール値を低下させるのに非常に効果的であることが以前の第II相試験で示されていたため、HoFH患者で試験したいと考えていた。